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特发性震颤(Essential Tremor, ET)又称家族性或良性ET

田宏 中日友好医院神经科 2015-04-08 16:58:06

 特发性震颤(ET)

 

1.基本介绍

1.1简介

特发性震颤(Essential Tremor, ET)又称家族性或良性ET,是不完全外显性常染色体遗传性疾病,为临床最常见的锥体外系疾病和最常见的震颤病症,60%病人有家族史。

姿势性震颤是本病唯一的临床表现。所谓姿势性震颤,是指肢体主动维持一定姿势时引发的震颤,在肢体完全放松时震颤自然消失。

该病缓慢进展或长期不进展。目前认为年龄是特发性震颤(ET)重要的危险因素,而其患病率随年龄而增长。起病缓慢,任何年龄均可发病,但多起始于成年人,有文献报道男性略多于女性。本病的震颤最常见于手,其次为头部震颤,极少的病人出现下肢震颤。

震颤在注意力集中、精神紧张、疲劳、饥饿时加重,多数病例在饮酒后暂时消失,次日加重。

1/3以上的患者有家族史,伴常染色体显性遗传,目前已确认2个致病基因位点,定位于3q13FET1)和2p2225ETMET2)。ET在普通人群中发病率为0.3%1.7%,并且随年龄增长而增加。大于40岁的人群中发病率增至5.5%,大于65岁的人群中发病率为10.2%,老龄男女之间的发病率并无明显差异。

以往认为ET的临床表现呈良性过程,随着对疾病的认识的加深,临床中病情严重的患者往往随着震颤幅度的增加而出现明显的运动功能障碍,如无法当众讲话、无法完成正常书写,甚至不能独立进食和穿衣,严重影响患者的社会活动、工作能力和日常生活能力,对患者会造成深远的影响。

1.2发病机制

特发性震颤(ET)是一种中枢性震颤。

PET是一种核医学影像检查技术,通过将人体必需的代谢物质(例如:葡萄糖等)标记上短寿命的放射性核素,注入人体后通过该物质在代谢中的聚集,来反应生命代谢活动的情况,从而达到诊断的目的。PET检测发现,ET患者震颤时大脑部位的下橄榄核和小脑的代谢率和血流量将会相应的增加。

有研究认为,特发性震颤(ET)患者小脑皮质的神经元损害或缺失。因此,橄榄体-小脑节律性的改变,通过丘脑和皮质向脊髓内传播,可能是引起特发性震颤(ET)的原因。

特发性震颤是由中枢神经系统内散在的网状结构或核团异常振荡所致,起病部位迄今不清。骆驼蓬碱(harmaline)诱导的灵长类动物震颤模型与人类特发性震颤相似,是常用的ET动物模型;哈尔明碱(harmine)是骆驼蓬碱β-咔啉类似物,也可使人类产生震颤。动物模型研究发现,骆驼蓬碱诱导下橄榄核神经元产生同步节律性放电,传导至小脑浦肯野细胞和小脑核团,后经Deiter’s核和网状核激活脊髓运动神经元。

PET检测发现,特发性震颤患者无震颤时丘脑和延髓(主要是下橄榄核)糖代谢率增加,H215O血流测定双侧小脑血流量增加;震颤时下橄榄核和小脑代谢率和血流量进一步增加。摄取少量乙醇(酒精)可减少震颤,但一般只维持24小时,第二日震颤反而加重。小脑梗死能消除同侧特发性震颤的症状;用哈梅灵(Harmaline,骆驼蓬碱)处理的动物模型可以发现小脑通路的异常振荡;这些都提示小脑对特发性震颤(ET)的产生也有重要作用。

如果振动起源于脑干(橄榄核),经过小脑至丘脑,小脑的损害可使同侧的震颤消失。用核素标记的CO2进行PET扫描研究发现,选择性地双侧小脑下橄榄核代谢功能亢进。用功能性磁共振显像(FMRI)显示患肢对侧皮质运动和感觉区、苍白球、丘脑的活动增强,双侧齿状核、小脑半球和红核的活动亢进,这些提示震颤的产生是丘脑和运动皮质至脊髓通路中小脑-橄榄核环路振荡的结果。因为病理解剖没有特异性改变,异常振动的中枢神经系统的确切起源位置尚不清楚。因此,推测中枢性振荡器被外周反射增强或抑制,调节震颤的产生和震颤幅度。

总而言之,ET可能由中枢振荡器而造成的,这可以解释部分特发性震颤(ET)的临床特征,:震颤在快速活动中加重,而相对缺乏静止性震颤。

1.3疾病的年龄分布 

典型的特发性震颤(ET)在儿童、青少年和中老年人群中均可发现。对起病的高峰年龄目前有两种观点:一种认为起病年龄的分布为双峰特征,即在2030岁和5060岁这两个年龄段;另一种观点认为ET很少在少年发病,随着年龄增长发病人数增加,平均起病年龄3747岁。根据有无家族史,分为家族性震颤和散发性震颤两种。有报道显示,家族性震颤比散发性震颤患者起病早。多数家族性震颤患者在青少年时期起病,散发性震颤则以老年起病为主。

1.4诱因与病因 

许多因素都可以影响震颤的发生,:饥饿、疲劳、情绪激动和温度(高热或热水浴)等都会加重震颤。目前对于特发性震颤(ET)的病理生理认识尚不全面,主要来自于动物模型。而环境因素、遗传基因分析和功能影像学等研究也为ET病因提供了一些线索。

1.4.1环境因素  

特发性震颤(ET)相关的环境因素包括饮食中含有的神经毒素哈尔碱(harmane,又称去氢骆驼蓬碱))、铅等。b-咔保啉碱有哈尔碱和骆驼蓬碱两种。日常食谱中常可检出哈尔碱成分,目前认为其是一种潜在的可导致震颤的神经毒物,而特发性震颤(ET)患者的血清哈尔碱浓度都有所增高,这种毒物可通过破坏橄榄小脑传导束而引起震颤。

而也有研究认为NMDA受体的调节异常也可能是引起ET的原因,因为乙醇能够降低血液中经NMDA介导的谷氨酸浓度,从而短暂地改善ET症状。NMDA受体是N-甲基-D-天冬氨酸受体,不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用,如调节神经元的存活,调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等;而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用。

此外,ET的发生与血铅浓度增高也相关,长期暴露于铅污染的环境中可引起小脑生物结构的破坏,可能进而导致个体发展为ET

另有相关研究表明,吸烟者患上ET的机率是从未吸烟者的一半,且每吸10年的烟患ET的可能就降低10%,吸烟与患 ET 的概率呈负相关,具体的原因尚不清楚。

1.4.2 遗传因素

 特发性震颤(ET)常有家族聚集现象,是一种具有遗传倾向的神经系统疾病,约有二分之一的ET患者有家族史,提示遗传因素可能参与了ET的发病。研究显示,家族性ET是一类常染色体显性遗传,并且具有遗传异质性和表型变异性的遗传性运动障碍性疾病。70岁前完全外显,但也有外显不全和散发病例。散发者和遗传者的临床特征完全一致。临床研究发现,ET的一级和()二级亲属其ET阳性率可超过36%

 

2. 特发性震颤(ET)的临床表现 

    2.1震颤

在本病的临床表现方面,震颤是其核心的临床症状,412 Hz的姿位性或运动性震颤为特征,可同时含有运动性、意向性(比如:写字)或静止性震颤成分。震颤多发生在手及前臂或者是头部,症状发展至疾病中后期才会逐渐变得明显。通常首先由上肢开始,主要累及上肢,多数为双侧上肢对称起病,也可单侧上肢起病。一旦上肢影响后常向上发展至头、面舌、下颌部。累及躯干和双侧下肢者较少见,仅在病程的晚期出现,而且程度比上肢轻。

典型的症状是手的节律性外展呈内收样震颤和屈伸样震颤,而旋前旋后样震颤(类似于帕金森病)十分少见。书写的字可能变形,但不会表现为写字过小。另一个常影响的部位是颅颈肌肉群。头部、舌或发声肌均可累及,表现为患者手部严重的姿位性震颤和头部震颤(包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动)。软腭、舌的震颤会导致发声困难。震颤可能在指向目的的运动中加重,震颤的频率为48Hz,起病时频率为812Hz,随着病程和年龄的增加其频率逐渐降低且幅度将逐渐增加。

本病除会带来外表和社交尴尬之外,通常不引起残疾,也不影响寿命。在某些病例中,震颤可妨碍双上肢完成精细动作(如书写),喉肌受累时可影响发音,而下肢多不受累。与大多数不自主运动一样,特发性震颤(ET)在睡眠时可缓解;而也有个别报道,震颤在浅睡中仍然持续存在。

ET患者也可出现共济失调和辨距不良步态,步态异常在年老和病程长的患者中多见,而在疾病的早期即可出现眼手不协调和眼球运动障碍。共济失调是指肌力正常的情况下运动的协调障碍。但不包括肢体轻度瘫痪时出现的协调障碍、眼肌麻痹所致的随意运动偏斜,视觉障碍所致的随意运动困难以及大脑病变引起的失用症。

ET患者对乙醇(酒精)的反应是特征性的,患者常述及少量饮酒可使症状显着缓解,但为时短暂,目前其具体机制尚不清。许多患者即使只摄取少量乙醇(酒精)就可减少震颤。42%75%患者饮酒后震颤减轻,但这只是暂时的,一般只能维持24h,而在第二天震颤反而加重。乙醇(酒精)对本病的影响是通过神经中枢起作用的,并且很少有报道乙醇(酒精)对其他类型的震颤具有类似作用。检查通常无其他神经系统体征。

2.2 特发性震颤(ET)与肌张力障碍

部分患有ET的老年患者有言语障碍,ET患者存在肌张力障碍者约占6%47%。姿位性震颤在肌张力障碍中也很普遍,特别是书写痉挛;而在肌张力障碍中,7%23%伴发ET。痉挛性斜颈常伴有头部和躯干震颤表现,而在ET家族中,少数成员还可以发现其他运动障碍性疾病如抽动-秽语综合征和不安腿综合征。确诊的ET患者中存在典型偏头痛的情况很普遍,另外,也有伴恶性高热的报道。在其并发症相关报告方面,ET可以伴发其他运动障碍性疾病。

2.3 特发性震颤(ET)与帕金森病

特发性震颤(ET)常伴发帕金森病是众所周知的。据报道,ET患者中帕金森病的发病率比正常对照人群高得多,即使在大于60岁的ET患者中,帕金森病的危险度是同年龄组的随机人群的24倍。LouJankovic曾报道过350ET,其中20%同时伴有帕金森病,故认为,ET可能是帕金森病的一个重要危险因素。姿位性震颤在包括帕金森病在内的许多运动障碍疾病中很常见,甚至是早期唯一的症状,一些患者出现的姿位性震颤数年后将可能发展为帕金森病,ET中帕金森病的发病率更高,这提示其中可能有特殊亚群。

临床上特发性震颤(ET)易与帕金森病(PD)相混淆。PD发病年龄多在50岁以后,较少见家族史阳性者,震颤多数以静止性震颤为主,先从一只手开始逐渐扩展至另一只手,以后可累及身体其它部位如下肢、下颌、面、舌,但一般不累及头部,而头部则是ET易受累的部位。另外,PD还伴有运动徐缓、肌强直、姿势反射障碍等三大主征,以此可与ET鉴别。

帕金森病多在老年发病,这也是特发性震颤的多发年龄段,因此许多特发性震颤被误诊为帕金森病,下表展示了帕金森病与特发性震颤的主要鉴别诊断因素:

鉴别诊断

帕金森病

特发性震颤

家族史

大多没有

阳性率大于60%

对乙醇(酒精)的反应

减少姿位性震颤

显著抑制震颤

需要治疗时间

病程早期

病程晚期

起病年龄

中年或老年

所有年龄组别

震颤类型

静止性震颤、姿位性震颤

姿位性、动作性及罕见的静止性

身体受累部分

手、腿及躯干

手、头、声音

病程

进展性

缓慢进展,长时期稳定

运动徐缓、强直和姿势不稳

存在

缺乏

治疗药物 

 

 

   左旋多巴

有效

无效

   普萘洛尔

有效

有效

   扑米酮

无效

有效

 

3.特发性震颤(ET)的分级和诊断标准

3.1 ET的分级  

1996年美国国立卫生研究院(NIH)特发性震颤研究组提出的震颤临床分级为5个等级。  

 0级:无震颤    

Ⅰ级:很轻微震颤(不易发现)    

Ⅱ级:易发现的幅度不到2cm无致残性震颤。   

Ⅲ级:明显的幅度24cm部分致残性震颤。   

Ⅳ级:严重的幅度超过4cm致残性震颤。

 

3.2  特发性震颤(ET)诊断标准   

根据患者经常出现姿势性和()动作性震颤,饮酒后症状减轻,有家族史,不伴神经系统其他症状体征,应考虑ET可能。

美国运动障碍学会及世界震颤研究组织提出的ET诊断标准

(1)核心诊断标准:   

①双手及前臂动作性震颤。    

②除齿轮现象不伴其他神经系统体征。   

③或仅有头部震颤,不伴肌张力障碍。   

(2)次要诊断标准:    

①病程超过3   

②有家族史。   

③饮酒后震颤减轻    

(3)排除标准:    

①伴其他神经系统体征,或震颤发生前不久有外伤史   

②由药物焦虑抑郁甲亢等引起的生理亢进性震颤  

③有精神性(心因性)震颤病史   

④突然起病或分段进展。   

⑤原发性直立性震颤。    

⑥仅有位置特异性或目标特异性震颤包括职业性震颤及原发性书写震颤。    

⑦仅有言语舌颏或腿部震颤。

 

4.治疗

特发性震颤(ET)的治疗分为药物(口服药物及A型肉毒毒素)和手术治疗。其治疗原则为:

(1)轻度震颤无需治疗;

(2)轻到中度患者由于工作或社交需要,可选择事前半小时服药以间歇性减轻症状;

(3)影响ET日常生活和工作的中到重度震颤,需要药物治疗;

(4)药物难治性重症患者可考虑手术治疗;

4.1 药物治疗

药物名称

药物需知

副作用

普萘洛尔

非选择性肾上腺素B受体阻滞剂,能有效减小50%的肢体震颤幅度(频率并不降低),但对轴性震颤(如头部、声音等)的疗效欠佳。

大多数副作用是相应的肾上腺素B受体阻滞作用,常见的有脉率降低和血压下降,但60次/min以上的心率基本都能耐受,用药期间应密切观察心率和血压变化,如心率<60次/min可考虑减量,<55次/min则停药;其他少见副反应包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿和抑郁等。(4)不稳定性心功能不全、高度房室传导阻滞、哮喘、胰岛素依赖型糖尿病等相对禁忌。

扑米酮(又名:扑痫酮)

是常用的抗癫痫药物,对于手部震颤疗效显著,可减小50%的震颤幅度。

在用药早期,急性副作用(包括眩晕、恶心、呕吐、行走不稳、嗜睡、急性毒性反应等)的发生率相对较高,大部分不良反应几天后会逐渐减弱或达到耐受。

阿罗洛尔(又名:阿尔马尔)

具有aB.受体阻断作用(其作用比大致为18)。可减少姿势性震颤和动作性震颤的幅度,疗效与普萘洛尔相似。与普萘洛尔相比,阿罗洛尔的B•受体阻滞活性是其45倍,且不易通过血脑屏障,不会像普萘洛尔那样产生中枢神经系统副作用。因此对于无法耐受普萘洛尔的患者可考虑给予该药治疗。

心动过缓、眩晕、低血压等。用药期间应密切观察心率和血压变化,如60;次,min以下或有明显低血压应减量或停药。

加巴喷丁

1一氨基丁酸的衍生物,属于新型的抗癫痈及抗神经痛药物。单药治疗可缓解症状,疗效可能与普萘洛尔似,作为其他药物的添加治疗并不能进一步改善症状。

不良反应:困倦、恶心、头晕、行走不稳等。

托吡酯

新型抗癫痫药物,具有阻滞钠通道、增强1-氨基丁酸活性的作用。疗效略逊于前4种药物,但在一定程度上能改善各类震颤。

食欲减退、体重减轻、恶心、感觉异常、认知功能损害(尤其是语言智商)等。

阿普唑仑

短效的苯二氮革类制剂。减少25%一34%的震颤幅度,可用于不能耐受普萘洛尔、阿罗洛尔和扑米酮的老年患者。

过度镇静、疲劳、反应迟钝等,长期使用可出现药物依赖性。

阿替洛尔

选择性Bl受体阻滞剂。该类选择性B1受体阻滞剂的疗效逊于非选择性受体阻滞剂。

头晕、恶心、咳嗽、口干、困倦等

索他洛尔

非选择性B受体阻滞剂。在肾上腺素能B受体阻滞剂中其疗效仅次于普萘洛尔和阿罗洛尔。

 

氯硝西泮

苯二氮革类制剂。能有效减小动作性震颤幅度。

头晕、行走不稳、过度镇静等,长期使用可出现药物依赖性。

美国神经病学学会在ET的治疗指南中提出,普萘洛尔和扑米酮是ET药物治疗的基本和一线用药。二者对肢体震颤的效果较好、疗效相当,且在大部分患者中疗效可维持约1年以上。普萘洛尔与扑米酮也可同时使用,对肢体震颤的疗效好于单药治疗。而普萘洛尔对头部震颤可能也有一定程度的改善作用。

   

4.2外科治疗

4.2.1 DBS与特发性震颤

特发性震颤(ET)手术治疗方法主要包括立体定向丘脑毁损术和脑深部核团刺激术(DBS),两者都能较好地改善震颤。双侧丘脑损毁术出现构音障碍和认知功能障碍概率较高,同时会增加术中及术后的风险,因此不建议用于临床治疗。而DBS具有低创伤性、可逆性、可调控性的特点,是药物难治性重症ET患者的首选手术治疗方法;其副反应包括感觉异常、局部疼痛、构音障碍、平衡失调等,部分通过改变刺激参数可以使之得到纠正。DBS的手术原理是由植入脑内的电极向脑深部特定核团持续发放微电流来抑制神经元的异常电活动从而改善症状的一种外科手术方法。

4.2.2靶点核团的选择

VIM丘脑腹中间核

近年来丘脑Vim(ventrointermediate nucleus of thalamus)DBS术较多地应用于临床治疗ET

背侧丘脑的腹中间核和腹前核作为大脑皮质与小脑、纹状体、黑质之间相互联系的枢纽,实现对躯体运动的调节。在背侧丘脑灰质的内部有一自外上斜向内下的“Y”形纤维板——内髓板将背侧丘脑分为3个核群:在内髓板的前方,两分叉部之间的区域为前核群;在内髓板内侧者为内侧核群;在内髓板外侧者为外侧核群。

VIM核团属于外侧核群,VIM高频电刺激术治疗效果优于毁损术。用长期高频刺激的电极种植于丘脑腹中间核,白天打开刺激器,晚间关闭,疗效显著,而副作用轻微。手术的风险约32%患者有轻微不适,如讷吃(发音困难)、腿部肌张力障碍或平衡障碍,但都能忍受,而且关闭刺激器后所有的不适都会消失。双侧种植电极同样没有发现严重的并发症,这特别适用于临床表现为双侧肢体震颤的病人。

4.2.3 DBS手术步骤

1)  头架的安装

2)  用于靶点定位的术前脑核磁共振(MRI

3)  在局麻下切开头皮后钻骨孔

4)  使用微电极进行单细胞水平的电生理定位

5)  电极的置入

6)  术中测试电刺激效果

7)  术中脑核磁共振再次确认靶点

8)  可植入脉冲发生器(电池)置入胸壁

9)  胸壁下电极连接线的连接,制作到头皮下脑深部电极的颈部皮下隧道

1010天后拆线,36个月内程控调整。

4.2.4 DBS手术的优点

DBS技术比以往的手术方法有其突出的优点。首先,DBS是可逆的和可调节的。手术不毁损神经核团,只是使其暂时处于电麻痹状态,改善神经功能,神经核团麻痹的程度、范围可通过设定脑深部电极的电流、电压、频率及电极位置等多个因素来调节。在术后漫长日子里,还可随病情变化而不断调节,可以长期控制不断发展变化的ET症状。其次,DBS是可体验的,手术植入电极后,可通过临时刺激的方法,让病人切身适应、体验和观察,再决定最终和最佳的电极植入位点。再次,DBS是可发展的。手术保留正常脑组织的神经功能,为以后可能出现的新方法创造条件,也就保留了患者获得新生的权利和希望。最后,DBS是双侧的。对双侧特发性震颤(ET)患者的症状都可达到有效控制的目的,而毁损双侧苍白球或丘脑,容易出现严重的并发症。加之DBS很少出现副作用,这是病人乐于接受的重要原因,从而也成为主要用于药物难治性肢体震颤的治疗。

4.3肉毒素注射治疗

相比口服药,A型肉毒毒素在治疗头部、声音震颤方面更具优势,且同样可用于肢体震颤的治疗。单剂量40400 IU可改善头部震颤;选择尺、桡侧腕伸屈肌多点注射50100 IU药物可减小上肢的震颤幅度,手指无力、肢体僵硬感是最常见的副作用;O6 IU的软腭注射可治疗声音震颤,但可能出现声音嘶哑和吞咽困难等副作用。A型肉毒毒素治疗难治性震颤属对症治疗措施,通常1次注射疗效持续36个月,需重复注射以维持疗效。

 

5.术后程控管理

脑起搏器被植入ET患者体内后,手术并没有完成,应该说术后程控才是治疗的开始。术后程控治疗管理非常重要,不仅需要对“神经刺激器”进行参数调节,对药物的用法进行调整,还需要心理的疏导和康复指导,以实现DBS的最佳治疗效果。

开机在术后一个月左右,并且身体各方面恢复正常之后才能进行,医生会用体外程控仪对埋入胸前皮下的“脉冲发生器”(又称“神经刺激器”)进行参数调控,这个过程称为“程控”。“程控”是一个无创伤无痛苦的过程。医生根据患者的整体情况设定治疗方案。一般来讲,患者在术后半年内,会出现症状的波动,这属于正常现象,原因主要是患者术后药物剂量改变,以及患者对“脑起搏器”存在适应过程造成的。在这期间患者需要与医生多沟通,调整好药物和刺激参数,症状将逐渐稳定。
  
通常经过2-3次程控,一般可以达到对症状最佳的控制。以后随着病情的改变,进行相应的检测和程控,配合药物服用方法的改变和适应,從而达到最满意的症状控制。

6.心理与康复锻炼

6.1饮食调理:多吃抗动脉硬化的食物,比如蔬菜、水果、芹菜、洋葱等有降压抗血脂的作用,多吃五谷杂粮,品种越丰富对病情越好。高脂肪、高热量和高糖食品要限制,特别是油炸食品应该少吃。

6.2生活注意:饮酒以后可以使症状减轻,但是一般也就维持24个小时,此后症状又会加重,所以饮酒不能治疗此病,反而使症状加重,应该严格限制。

6. 3 心理调适:首先要正视这个现实,不怕他人知道,使自己心情放平和。另外,生活要保持规律,避免激动劳累,这将对病程有好处。

6.4 加强锻炼:有这种病的老年人在康复期间应该注意尽量做一些体能锻炼,比如太极拳、体操。

 

 

7.知识中心